“كيف تتكيف الخلايا مع نقص الأوكسجين” موضوع جائزة نوبل للطب 2019

مريم بوكيلي- طالبة باحثة وعضو المكتب الإداري لمنتدى الباحثين الشباب

 

أعلن معهد كارولينسكا السويدي في ستوكهولم يوم الاثنين 7 أكتوبر 2019 فوز الثلاثي ويليام ج. كايلين, السير بيتر رادكليف وغريغ ل. سيمانزا بجائزة نوبل للطب 2019 لإكتشافاتهم المتعلقة باستجابة الخلايا وتكيفها مع وفرة الأوكسجين, وكذا الكشف عن الآليات الجزيئية التي تنظم النشاط الوراثي, استجابة للتغيرات في مستوى الأوكسجين.

من هم الحاصلون على جائزة نوبل:

• وليام ج. كيلين جونيور William G. Kaelin Jr.: أستاذ الطب بجامعة هارفارد ومعهد دانا فاربر للسرطان, متخصص في علم الأورام. يهتم مختبره بدراسة البروتينات المثبطة للورم. حاز على جائزةLasker للبحوث الطبية الأساسية لعام 2016, جائزة ASCO لعلوم الأورام, وجائزة AACR Princess Takamatsuلنفس العام. وخلال العام الجاري فاز بجائزة نوبل للطب.
• السير بيتر ج. راتكليف Sir Peter J. Ratcliffe: طبيب ومختص في علم الأحياء الخلوي والجزيئي في مستشفى جون رادكليف بجامعة أكسفورد. حصل على جائزة نوبل للطب لعام 2019.
• جريج ليونارد سيمينز Gregg L. Semenza: طبيب مختص في علم الأورام، أستاذ الطب الوراثي، الكيمياء البيولوجية، طب الأطفال، علاج الأورام بالإشعاع والإشعاع الجزيئي في كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز في بالتيمور بأمريكا. عرف سيمينز باكتشافه لعامل النسخ الذي يسمح للخلايا السرطانية بالتكيف مع البيئات الفقيرة بالأكسجينHIF-1.

الإكتشاف الحاصل على الجائزة:

صرحت جمعية نوبل بمعهد كارولينسكا في ستوكهولم أن “الأهمية الأساسية للأكسجين معروفة منذ قرون، لكن عملية تكيف الخلايا مع التغيرات في مستويات الأكسجين ظلت لغزا لمدة طويلة”.

تتمثل الإستجابة الرئيسية لنقص الأكسجة في زيادة مستويات الإريثروبويتين (EPO)، وهو هرمون ينتج في الغالب عن طريق الكلى. هذا الهرمون يحفز بشكل رئيسي إنتاج الخلايا الجذعية لكريات الدم الحمراء، أو “خلايا الدم الحمراء”. وبالتالي، تؤدي زيادة مستويات EPO إلى زيادة إنتاج كريات الدم الحمراء. كان الدكتورسيمينزSemenza والدكتور راتكليف Ratcliffeيعملان بشكل مستقل على كيفية تنظيم مستويات الأكسجين للجينة المسؤولة عن انتاج هرمونEPO. ووجد كلاهما أن آلية إدراك الأكسجين حاضرة في جميع الأنسجة والخلايا، وليس فقط في الكليتين حيث يتم إنتاج هذا الهرمون. كما اكتشفا ان الجينة المسؤولة عن هذه الآلية تقع بجوار جينةEPO.

في عام 1995, اكتشف الدكتور سيمينز Semenza مركب البروتين الذي يرتبط بهذا الجزء من الحمض النووي وهو ما يسمى العامل المحفز لنقص الأكسجين (HIF)Hypoxia-inducible factor، وبعد ذلك اكتشف الجيناتالمسؤولة عنه، والتي تتكون من نوعين فرعيين من البروتينات هما : HIF-1α و ARNT. وبالتالي، عندما تكون مستويات الأكسجين عالية، تحتوي الخلايا على القليل من HIF-1α, بينما إذا كانت مستويات الأكسجين منخفضة، فإن مستوى إنتاجHIF-1αيرتفع، مما يؤدي الى زيادة إنتاج هرمون EPO.

تتمثل إحدى آليات تنظيم HIF-1α بصفته البروتين المسؤول عن ازدياد إفراز هرمونEPOفي تفكيكه بواسطة البروتيازوم proteasom وهو عبارة عن مركب انزيمي. لكن من أجل أن يتعرف الأنزيم على ما يلزمه تفكيكه، يتم إرفاق البروتينات المستهدفة ببيبتيك هضمي يسمى اليوبيكويتين. ubiquitinلكن السؤال المطروح هنا هو كيف سيتكمن اليوبيكويتين من التعرف علىHIF-1α بدلالة كمية الأوكسجين المتوفرة؟

من أجل هذا الغرض تمكن كيلينKaelin من اكتشاف بروتين VHL خلال بحثه عن مرض فون هيبل-لينداو  (Von Hippel-Lindau VHL), اذ لاحظ ان الخلايا السرطانية لديها عدد كبير من الجينات التي تتأثر بنقص الأوكسجين في حال غياب الجينةالفعالةVHL. بعد ذلك اثبت راتكليفRatcliffe إمكانية تفاعل بروتين VHL مع HIF-1α بوجوداليوبيكويتين ubiquitine مما يمكن من تفكيك HIF-1α. لكن سؤالاآخر قد طرح من جديد وهو عن كيفية تنظيم مستوى الأكسجين التفاعل بين VHL و HIF-1α.

تمت الإجابة عن السؤال سنة 2011بفضل الأبحاث التي قام بها كيلين Kaelinو راتكليفRatcliffe, بحيث انهما تمكنا من إبراز إضافة مجموعات الهيدروكسيل في موقعين محددين من HIF-1α في ظل مستويات الأوكسجين الطبيعية، مما يسمح لـ VHL بالتعرف على HIF-1α والتحكم فيه،وبالتالي تفكيكه بواسطةأنزيم البروتيازوم proteasom. وفي هذا الصدد أيضا، قام راتكليف Ratcliffe بتحديد وظيفة تنشيط الجينات لـ HIF-1α, حيث يتم تنظيمها بواسطة هيدروكسيل يعتمد على الأكسجين.

بالرغم من ان الأبحاث في هذا الصدد قد بدأ نشرها منذ التسعينيات،إلا أنها فازت بجائزة نوبل لما لها من أهمية كبرى، كما أنها مهدت الطريق لوضع إستراتيجيات واعدة في محاربة أمراض فقر الدم والسراطان والعديد من الأمراض الأخرى.

 

المراجع:

• Prix Nobel De Médecine 2019 : Comment Des Cellules S’adaptent À L’absence D’oxygène ? Éléonore Solé – https://www.futurasciences.com/sante/actualites/prix-nobel-medecine-prix-nobel-medecine-2019-cellules-adaptent-absence-oxygene-77835/
• Tanimoto, K., Makino, Y., Pereira, T., & Poellinger, L. (2000). Mechanism of regulation of the hypoxia‐inducible factor‐1α by the von Hippel‐Lindau tumor suppressor protein. The EMBO journal, 19(16), 4298-4309.
•     Le Nobel De Médecine 2019 Attribué À W. Kaelin, G. Semenza Et P. RatcliffePar euronews avec AFPDernière MAJ: 10/10/2019 – https://fr.euronews.com/2019/10/07/la-medecine-ouvre-la-saison-2019-des-nobel
• The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019 https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/kaelin/facts/
• The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/ratcliffe/facts/
• The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/semenza/facts/
• Wang, G. L., Jiang, B. H., Rue, E. A., & Semenza, G. L. (1995). Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proceedings of the national academy of sciences, 92(12), 5510-5514.